【赤壁斗智】
刘备率军到了夏口之后，诸葛亮说：“如今态势紧急，我请求亲赴江东求救于孙权。”
当时孙权率领军队驻扎在柴桑，观望事态的发展。
到达柴桑后，诸葛亮面见孙权。
诸葛亮为孙权分析局势：“海内大乱，将军起兵据有江东，刘豫州也把部众聚集在汉水之南，打算与曹操争夺天下。”
”如今曹操平定其他势力，基本上占据了北方，如今南下攻破荆州，威震四海。英雄无所用武，所以刘豫州逃到了这里。”
“如果能以吴、越的军力与中原之国抗衡，不如早和曹操断交。”
“如果将军认为不能抵挡，为何不停止军事行动，向北方称臣呢！”
孙权反问诸葛亮，刘备又为何不投降。
诸葛亮便提高刘备身价，说刘备有气节，绝不投降，以向孙权显示刘备的决心。
孙权大怒，誓言不会向曹操投降，但却有所担心，刘备还有多少兵力战斗。
诸葛亮最后才分析两军的情况，先说出自军散兵归还和关羽水军有万人，加上刘琦凡江夏士兵亦不下万人，再说出曹军远来疲弊，追刘备时，又用轻骑一日一夜行了三百多里，正是“强弩之末，势不能穿鲁缟”。
而且北方人不习水战，荆州百姓又是被逼服从曹操，不是心服，最后肯定地说曹操必定可打败。
孙权十分高兴，后又受到鲁肃、周瑜的游说，决定联刘抗曹，派周瑜、程普、鲁肃等率三万水军，与曹操开战。
诸葛亮随军回到刘备处。
十一月，曹操大军在赤壁遭遇孙刘联军火攻，曹操军遭受了非常大的损失，而此时曹操军中又爆发瘟疫，曹操不得已引军北还。
【定鼎荆益】
建安十三年十二月，刘备趁曹操北归之机，听从诸葛亮之计，平定荆南四郡，任命诸葛亮为军师中郎将，督令零陵、桂阳、长沙三郡，负责调整赋税，充实军资。
建安十五年，刘备以庞统为耒阳令，庞统因没有政绩而被罢官。
诸葛亮向刘备进言，庞统有大才，不可小用。
于是刘备任命庞统为治中，与诸葛亮一样被器重，与诸葛亮并列为军师中郎将。
建安十六年，益州牧刘璋在张松的怂恿下，派法正到荆州请刘备率兵入，保护益州安全。
诸葛亮认为机不可失，劝说刘备应允。
诸葛亮便与关羽、张飞、赵云等镇守荆州，刘备亲自率军在谋士庞统的陪同下进入了益州。
次年十二月，刘璋发觉张松私通刘备，将张松处死，下令守关诸将不准刘备兵马通过。
刘备与刘璋决裂，回军攻打成都。刘备棋先一着，当先占领了涪城。
刘璋派遣李严等人退保绵竹，刘备则调诸葛亮、张飞、赵云等入川，分定蜀中诸县。
建安十九年，诸葛亮与张飞、赵云率兵溯长江而上，攻克巴东，与刘备会师成都，刘璋被迫出城投降。
成都攻下后，诸葛亮受金五百斤，银千斤，钱五千万，锦千匹，并受任为军师将军，署左将军府事。
每当刘备出兵征伐，诸葛亮便负责镇守成都，为刘备足食足兵。
当时法正统御外军、于内为谋士，治理蜀地睚眦必报，擅自杀死了诋毁自己的多人。
有人对诸葛亮说：“法正太过于跋扈，将军应该告诉主公，压制一下他的势头。”
诸葛亮却说：“主公在公安，北面有曹操的大军，向东忌惮孙权的威逼，于内又怕孙夫人生事。自从法正辅佐主公之后，犹如有了翅膀翱翔在天空，不再受人所困。现在为什么要约束他，让他不能如意呢？”
诸葛亮治理蜀地，崇尚严刑峻法，有怨气的人很多。
法正对诸葛亮援引汉高祖进关中后废除秦朝苛法，约法三章的故事，希望能宽容治理。
而诸葛亮却表示，法正只知其一、不知其二。
他认为如今形势与秦末不同，刘璋昏聩无能，自从他主政蜀地以来，没有制定行之有效的法律，而且不修德政，威刑也没有。
蜀地的大族专权自恣，君臣之道渐渐被大族的专擅所替代。
所以自己如今实行严刑峻法，就是为了纠正这种政治形势。
建安二十二年十月，曹操在平定关中诸军阀后南侵汉中。
建安二十四年，刘备与曹操在汉中对峙不下，刘备急忙派人到成都让诸葛亮调兵来支援，诸葛亮询问杨洪是否可以发兵，杨洪认为汉中是益州咽喉，曹操来夺是家门之祸、存亡之机，劝谏诸葛亮在这种时候应该即刻出兵。
最终，汉中之战以刘备的胜利告终。
七月，刘备自称汉中王。
至此，刘备集团完全实现了诸葛亮在隆中对策中制定的“跨有荆、益”的战略目标。
然而，东吴的吕蒙极力主张“取羽，全据长江”。
建安二十四年冬季，吕蒙率领东吴军队，白衣渡江、斩杀关羽、夺取荆州。隆中对策因此而遭受了重大的挫折。
【先主托孤】
延康元年，曹丕篡汉自立，有传言称汉献帝刘协为曹丕所害，于是蜀中群臣劝已成为汉中王的刘备登基为帝，刘备开始不答应，诸葛亮就用耿纯游说刘秀登基的故事劝刘备。
刘备同意后，于221年称帝，国号为汉，任诸葛亮为丞相、录尚书事，假节。
同年张飞被害，诸葛亮领司隶校尉一职。
章武元年七月，刘备为夺回荆州，亲率大军伐吴。
章武二年刘备兵败夷陵，八月，刘备撤退至永安。
诸葛亮大叹：“可惜法正故去，否则必能阻止陛下东征之举。”
章武三年二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事。
刘备对诸葛亮说：“你的才能是曹丕的十倍，必定能够安顿国家，终可成就大事。如果嗣子可以辅助，便辅助他；如果他没有才干，你可以自行取度。”
诸葛亮涕泣地说：“臣必定竭尽股肱的力量，报效忠贞的节气，直到死为止！”
刘备又要刘禅视诸葛亮为父。
四月，刘备逝世，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。
不久，诸葛亮再领益州牧，政事上的大小事务，刘禅都依赖于诸葛亮，由诸葛亮决定。
当时，南中地区因刘备逝世而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，先不发兵，反而派邓芝及陈震赴东吴重新修好。